1.2. PENTOKSYFILINA

1.2.1. Budowa chemiczna, metabolizm

Pentoksyfilina, obok kofeiny, teobrominy, teofiliny, proteobrominy i pentifiliny należy do grupy metyloksantyn. Kofeina używana jest jako środek stymulujący centralny układ nerwowy, teobromina jest słabym wazodilatatorem, teofilina - lekiem rozkurczającym oskrzela, proteobromina to środek kardiotoniczny i rozkurczający oskrzela, a pentifilina jest nieco silniejszym lekiem rozkurczającym naczynia niż teobromina.

Z chemicznego punktu widzenia pentoksyfilina jest 1-(5-oksoheksylo)-3,7-dwumetyloksantynąktu Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego pentoksyfilina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza i rozprzestrzenia się równomiernie w tkankach ustroju. Nie kumuluje się w organizmie. Metabolizowana jest głównie w wątrobie oraz w erytrocytach, gdzie powstaje metabolit I (metabolity numeruje się cyframi rzymskimi od I do VII).

Pięć pierwszych metabolitów powstaje na drodze redukcji i oksydacji podstawnika oksoheksylowego w pozycji 1. pierścienia ksantynowego. Natomiast demetylacja pentoksyfiliny i metabolitu I w pozycji 7. prowadzi do powstania metabolitów: odpowiednio VI i VII. Pięć pierwszych metabolitów jest 3,7-dwymetyloksantynami, dwa ostatnie, to 3-metyloksantyny. Metabolity I, II, III i V mają podobną skuteczność leczniczą jak pentoksyfilina (9,23,49,87).

1.2.2. Mechanizm działania

Pentoksyfilinę wprowadzono w latach 50-tych do leczenia chromania przestankowego, zaburzeń krążenia mózgowego i innych chorób naczyń obwodowych. Sądzono pierwotnie, że lek działa jako wazodilatator, jednakże wieloletnie badania dowiodły, że jest on środkiem poprawiającym przepływ krwi przez zmianę parametrów hemoreologicznych, co wiąże się z:

1. zwiększeniem odkształcania erytrocytów,

2. zmniejszeniem zdolności erytrocytów do agregacji,

3. hamowaniem agregacji płytek krwi,

4. aktywacją fibrynolizy i obniżeniem poziomu fibrynogenu,

5. zmniejszeniem zdolności adhezji leukocytów wielojądrzastych do śródbłonka (5,7,23,46,65,79,80,96).

Działanie pentoksyfiliny na erytrocyty polega na hamowaniu fosfodwuesterazy. Powoduje to wzrost poziomu wewnątrzkrwinkowego ATP i cAMP, zwiększenie stosunku ATP do ADP, a także zmniejszenie wypływu jonów potasu z komórki poprzez ufosforylowanie białek błonowych. Efektem tego jest wzrost odkształcalności erytrocytów i stabilizacja błony komórkowej. Ułatwia to przepływ erytrocytów w naczyniach włosowatych i zapobiega agregacji erytrocytów (5,7,21,33,41,65,79,88,94,96,97,106).

Wpływ pentoksyfiliny na płytki krwi związany jest ze zwiększeniem syntezy i uwalniania prostacykliny (PGI2) z komórek śródbłonka. Prostacyklina aktywuje cyklazę adenylową, doprowadzając do wzrostu poziomu cAMP w płytkach, a to stabilizuje błonę komórkową płytek. Efektem stabilizacji jest obniżenie zdolności płytek do agregacji. Dodatkowo prostacyklina działa jako wazodilatator przez hamowanie aktywności cyklooksygenazy. Prowadzi to do obniżenia syntezy tromboksanu, silnego środka obkurczającego naczynia i stymulującego agregację płytek krwi (3,5,23,46,76,79,113).

Następnym efektem działania pentoksyfiliny jest zwiększenie syntezy i /lub uwalniania aktywatorów plazminogenu do krwiobiegu i zmniejszenie aktywności antyplazminy, co w konsekwencji zwiększa aktywność fibrynolityczną osocza. Dodatkowo pentoksyfilina obniża poziom fibrynogenu lecz mechanizm tego działania nie został do końca wyjaśniony (5,6,9,10,79,85).

Na leukocyty pentoksyfilina działa dwutorowo. Z jednej strony podwyższa stężenie wewnątrzkomórkowego cAMP przez hamowanie fosfodwuesterazy, co doprowadza do spadku przepływu jonów wapnia do wnętrza komórki i przez to do stabilizacji błony komórkowej leukocyta. Z drugiej strony pentoksyfilina działa pośrednio przez obniżenie poziomu tromboksanu. Zmiany powyższe hamują przyleganie leukocytów do komórek śródbłonka naczyń oraz uwalnianie enzymów lizosomalnych (3,13,16,23).

Wszystkie opisane powyżej mechanizmy prowadzą do zmniejszenia ogólnej lepkości krwi, a to zgodnie z prawem Poiseuillea obniża opór przepływu krwi, szczególnie w naczyniach włosowatych, poprawiając tym samym przepływ w niedokrwionych częściach narządów.

Stwierdzono również, że poza działaniem hemoreologicznym pentoksyfilina hamuje wytwarzanie wolnych rodników tlenowych i obniża poziom czynnika martwiczego guza (tumor necrosis factor - TNF). Mechanizm tych działań nie jest jasny (13,24,47,62,98).